ALLGEMEINES

Seltene Erkrankungen werden über die Häufigkeit ihres Auftretens definiert. In der EU gilt eine Erkrankung als selten, wenn nicht mehr als 1:2.000 Personen von ihr betroffen sind. Insgesamt sind bis heute in etwa  8.000 seltene Erkrankungen  bekannt. Das Problem dabei ist, dass derzeit nicht einmal 500 davon gezielt behandelt werden können. Das ist enorm belastend für die Patient*innen, darunter sehr viele Kinder. In der Forschung wird aktuell daran gearbeitet diese Situation zu verbessern. Die Gentherapie ist dabei möglicherweise ein Schlüssel: Denn der Großteil der seltenen Erkrankungen wird durch genetische Veränderungen verursacht.

Obwohl einzelne seltene Erkrankung selten sein können, sind sie es in ihrer Gesamtheit nicht. Das hat zur Folge, dass in Österreich rund 500.000 Menschen - darunter 300.000 Kinder - mit einer seltenen Erkrankung leben. Ein Großteil dieser Erkrankungen sind in der Bevölkerung nahezu unbekannt.¹

Auch wenn Symptome seltener Erkrankungen ganz unterschiedlich sind, haben sie eines gemeinsam: Meist werden sie durch genetische Veränderungen im Körper ausgelöst. Insgesamt trifft das auf 80% aller bekannten seltenen Erkrankungen zu.

GENTHERAPEUTISCHE BEHANDLUNGSANSÄTZE

Damit  für diese Patient*innen Therapien entwickelt werden können, suchen Forscher*innen unter anderem nach Behandlungsansätzen, die diese Gendefekte ausgleichen oder korrigieren. Das ist – vereinfacht gesagt – das Grundprinzip der sogenannten Gentherapie: Durch gentherapeutische Ansätze sollen funktionale Gene in das Erbgut eingebracht, die fehlerhaften Gene repariert, die Expression spezieller Gene oder auch die Proteinproduktion reguliert werden. Eine erfolgreiche Gentherapie hat damit das Potenzial, die Ursache einer genetisch verursachten, seltenen Krankheit zu bekämpfen und könnte damit die Progression aufhalten oder die Krankheit an sich theoretisch sogar heilen. Derzeit verfügbare Medikamente müssen in regelmäßigen Abständen angewendet werden und können die Symptome meist nur lindern, die Krankheitsprogression verlangsamen oder stoppen. Mithilfe der Gentherapie soll das Problem an der Wurzel gepackt und die genetische Ursache gezielt behandelt, ausgeglichen oder sogar repariert werden. Damit bietet sie ganz neue Möglichkeiten für Patient*innen – und das möglicherweise mit nur einer einmaligen Behandlung.

VIREN ALS TRANSPORTSYSTEME

Auch wenn sich die Theorie dahinter sehr einfach anhört: die Umsetzung bringt die ein oder andere Herausforderung mit sich. Um das Gen an den gewünschten Ort im Körper zu bringen, müssen einige Hindernisse überwunden werden.
Eine Methode, um therapeutische Gensequenzen in Körperzellen zu bringen, ist die virale Transduktion. Dabei wird ein Virus als Transportmittel – ein sog. Vektor – eingesetzt. Auch hier gibt es Limitationen, da nur bestimmte Viren als Vektor geeignet sind.
Am häufigsten werden sogenannte Adeno-assoziierte Viren (AAV) verwendet, aber auch retrovirale und lentivirale Vektoren kommen zum Einsatz. In diesen therapeutischen Vektoren wurden krankheitsauslösende und für die Virenreplikation verantwortliche Komponenten entfernt und durch ein funktionierendes Gen ersetzt. Sobald der Vektor seine Zielzelle erreicht, wird das gesunde Gen übertragen. Dies wird dazu verwendet, das funktionelle Genprodukt (meist ein Protein) herzustellen.
 

PFIZERS COMMITMENT ZU GENTHERAPEUTISCHEN THERAPIEANSÄTZEN 

Derzeit konzentriert sich Pfizer in seiner Gentherapie-Forschung auf jene seltenen Erkrankungen, die durch einen einzelnen Gendefekt (monogen) ausgelöst werden – wie zum Beispiel Hämophilie (Bluterkrankheit) oder Morbus Duchenne. Dafür werden spezielle, maßgeschneiderte Vektoren verwendet, die das therapeutische Gen in die Zielzellen bringen sollen. Schematisch dargestellt, funktioniert der Ansatz folgendermaßen: 

CHANCEN UND RISIKEN DER GENTHERAPIE AUF EINEN BLICK

Die vektorbasierte Gentherapie hat das Potential, Gendefekte im Körper durch funktionelle Gene, die durch Vektoren in die Zielzelle transportiert werden, auszugleichen, oder in manchen Fällen mit Hilfe der sog. ‚Genschere‘, CRISPR- Cas9, zu korrigieren. Andere gentherapeutische Ansätze zielen darauf ab, die Genexpression, also wie häufig ein Gen abgelesen wird, zu beeinflussen. Damit könnten Krankheiten im besten Falle geheilt bzw. der Krankheitsfortschritt deutlich verlangsamt werden.² Somit soll Menschen mit genetischen Erkrankungen nicht nur geholfen werden, ihre Erkrankung besser zu bewältigen, sondern auch ihre Lebensqualität soll mithilfe dieser Therapien verbessert werden.

Wie lange die Behandlung letztendlich wirkt, ist derzeit noch unbekannt. Eine Gentherapie korrigiert bzw. behandelt lediglich die genetischen Veränderungen in den Körperzellen, jedoch nicht in den Keimbahnzellen, weswegen die Erkrankung weiterhin vererbt werden kann. Nicht jede/r Patient*in kommt für eine Gentherapie in Frage, da einige neutralisierende Antikörper gegen den Vektor³ im Blut haben können. Der Behandlungseffekt kann durch eine potentielle Immunreaktion nach der Verabreichung des Virus minimiert oder aufgehoben werden.

Es gibt bereits erste Erfolge in der Gentherapie zu verzeichnen, welche positiv für die Zukunft stimmen. Allerdings sind weitere klinische Studien notwendig, um langfristige Behandlungseffekte und Herausforderungen im Detail zu evaluieren und zu verstehen.

Referenzen:
1. Bundesministerium für Gesundheit, Nationaler Aktionsplan für seltene Erkrankungen in Österreich 2014-2018.
https://www.sozialministerium.at/Themen/Gesundheit/Seltene-Krankheiten.html (accessed January 20, 2023)
2. Melenhorst JJ et al, Nature (2022), 602: 503–509
3. Mingozzi F, et al. Blood 2013;122(1):23–36