DIE DNA¹

Die DNA (Desoxyribonukleinsäure, aus dem Englischen "Deoxyribonucleic acid") ist der Träger der Erbinformation eines jeden Lebewesens und befindet sich im Zellkern (Nukleus). Der genetische Code besteht aus vier Basen, die in unterschiedlicher Kombination den Leseraster von Genen bilden: 

• Adenin
• Thymin
• Guanin
• Cytosin

Gene sind Abschnitte auf der DNA, die für Proteine und RNAs (Ribonukleinsäure, aus dem Englischen "Ribonucleic Acid") kodieren. Die DNA besteht aus zwei gegenüberliegenden, miteinander verbundenen Strängen, die sich wie eine Spirale (Helix) winden - die sogenannte Doppelhelix.  Jeder Strang besteht aus einer langen Abfolge einer Phosphatgruppe-Zucker-Base Kombination. Die Basen sind paarweise miteinander verbunden und halten die Stränge zusammen. Dabei interagiert immer ein Adenin mit einem gegenüberliegenden Thymin und ein Guanin mit einem Cytosin. Die DNA geht immer vom 5‘ zum 3‘ Ende, was für die freien Enden am Zucker (3‘) oder Phosphat (5‘) steht, welche den Anfang und das Ende der Helix bilden.  

Damit die gesamte DNA im Zellkern verpackt werden kann, ist die Doppelhelix selbst noch viele weitere Male um Strukturproteine (die Histone), und dann nochmal um sich selbst gewickelt. Aus diesen dicht gewickelten Paketen ergeben sich die Chromosomen. Sie werden in Autosome und Geschlechtschromosome unterteilt. Bis auf die Keimbahnzellen (Eizellen enthalten 22 Autosome plus ein X-Chromosom, Samenzellen haben 22 Autosome plus ein X- oder Y-Chromosom), enthält jede Körperzelle einen doppelten Chromosomensatz (diploid, 2n): 44 Autosome plus zwei Geschlechtschromosome (46,XX bei Frauen oder 46,XY bei Männern).  

Gene können nur abgelesen werden, wenn die DNA bzw. die Histonumwicklungen gelockert und die Gensequenzen zur Transkription (siehe unten) freigelegt werden. 

Abb. 1 (oben) & Abb. 2 (unten): Gene vs. Chromosomen. Die DNA liegt im Zellkern (Nukleus), wo sie um Histone (Strukturproteine) gewickelt ist, was das typische Chromosomenbild erzeugt.   

Vom Gen zum funktionellen Protein¹

Gene, die für ein Protein codieren, bestehen aus Exons und Introns. Exons sind die Abschnitte auf einem Gen, welche die tatsächliche Information für das Protein enthalten.  

Um die Information für ein Gen nutzen zu können, muss das Gen von einer RNA Polymerase  in eine transportierbare Information umgewandelt werden. Die RNA Polymerase dockt an eine sogenannte Promotorsequenz kurz vor Beginn des Gens an. Sie fährt dann so lange auf der DNA entlang, bis sie das START Signal eines Gens entdeckt: eine Sequenzabfolge von Adenin, Thymin und Guanin (ATG). Die Polymerase liest die Information auf dem Gen so lange ab, bis sie zur einer ‚Stopp‘ Sequenz kommt (TAA, TGA, TAG). Beim Ablesen der DNA wird die sogenannte prä-messenger RNA (prä-mRNA) generiert. Diesen Vorgang nennt man Transkription. RNA besteht im Gegensatz zur DNA aus nur einem Strang und enthält statt der Base Thymin die Base Uracil.  

Die prä-mRNA enthält noch die Intronsequenzen, die vor dem Umschreiben in ein Protein entfernt werden müssen. Introns sind nicht nur Platzhalter, sondern ermöglichen es auch, Gene unterschiedlich zusammenzubauen. Das geschieht beim sogenannten ‚Splicing‘. Dabei werden die Introns aus der prä-mRNA herausgeschnitten und Exons miteinander verbunden. Je nachdem wie die prä-mRNA gespliced wird, können unterschiedliche Genprodukte daraus entstehen. Am Ende entsteht die reife mRNA.  

Abb. 3: Von der DNA zum Protein. Introns werden aus der prä-mRNA beim Splicen entfernt. UTR = Untranslated region (diese Sequenzen befinden sich vor und hinter einem Gen. Sie werden zwar bei der Transkription abgelesen, aber nicht in ein Protein umgeschrieben) 

 
Die mRNA wird aus dem Zellkern in das Zytoplasma zu den Ribosomen transportiert, wo die Translation (Umschreibung in ein Protein) stattfindet: Die Information auf der mRNA wird  für die Erstellung einer Aminosäurekette verwendet, welche danach durch weitere post-translationale Modifikationen in ein funktionelles Protein umgewandelt wird. Je drei Basen (ein sog. ‚Codon‘) auf der mRNA codieren für eine Aminosäure.  

Abb. 4 (oben) & Abb. 5 (unten):  RNA und Proteinsynthese. Oben: Zellkompartimente, in denen Transkription und Translation stattfinden. Unten: DNA-Leseraster. Von der Base, über Codons, zum Protein. A= Adenin, T= Thymin, C=Cytosin, G=Guanin, U=Uracil. Gly= Glycin, Ser= Serin, Arg= Arginin
 

Vererbung³

Manchmal enthält die DNA-Fehler in ihrer Abfolge (sog. Mutationen). Einige dieser Mutationen können dazu führen, dass das Protein nicht richtig funktioniert oder gar nicht erst produziert werden kann. Das kann der Auslöser für genetische Erkrankungen sein. Diese sind entweder angeboren (Erbkrankheiten) oder erworben (zb. Krebs). Ist die Mutation angeboren, liegt dieselbe Mutation in jeder Körperzelle und in den Keimbahnzellen vor; erworbene Mutationen passieren meist spontan in einer Körperzelle und können zb. der Auslöser dafür sein, dass die Zelle entartet und unkontrolliert wächst (Tumore).  

Es gibt verschiedene Formen der Vererbung. Auf den folgenden Abbildungen werden die Mutationen als oranger Strich auf den jeweiligen Chromosomenpaaren dargestellt. 

Bei autosomal rezessiven oder dominanten Erkrankungen sind Mutationen in einem der 22 Autosomen die Ursache. Bei autosomalen Erbgängen sind Männer und Frauen gleich häufig betroffen. Liegt eine rezessive Erkrankung vor, so muss das Gen auf beiden Chromosomen eine Mutation enthalten, damit das Krankheitsbild zum Vorschein tritt. Bei dominanten Erkrankungen reicht für die Krankheitsausprägung eine Mutation auf einem Gen bereits aus. Bei manchen dominanten Mutationen kommt noch der Faktor Penetranz (Durchsetzungsfähigkeit einer Mutation) dazu: Nicht jeder, der eine Mutation hat, erkrankt auch. 

Abb. 6 (oben) & Abb. 7 (unten):  Autosomal rezessiver und dominanter Erbgang. Orange markierte Personen = betroffen, schwarze Personen = gesund. Chromosomen sind in grau dargestellt; das mutierte Gen ist als oranger Strich auf dem jeweiligen Chromosom eingezeichnet.

 

Bei X-chromosomalen Erkrankungen liegt die Mutation auf dem X-Chromosom. Hier kommt eine weitere Besonderheit hinzu: Frauen haben 2 X-Chromosomen, Männer je ein X- und ein Y-Chromosom. Liegt bei einem Mann eine X-chromosomal rezessive Erkrankung vor, kann das Y-Chromosom den Defekt am X-Chromosom nicht ausgleichen und es kommt zur Erkrankung. Bei Frauen kann das intakte Gen am zweiten X-Chromosom genug Protein produzieren, um die Krankheit zu verhindern. In manchen Fällen können Frauen allerdings sehr milde Symptome aufweisen. Von X-chromosomal rezessiven Erkrankungen sind in der Regel immer mehr Männer als Frauen betroffen (zb. Morbus Duchenne, Hämophilie A oder B).²

Abb. 8:  X-chromosomal rezessiver Erbgang. Orange markierte Personen = betroffen, schwarze Personen = gesund. Chromosomen sind in grau dargestellt; das mutierte Gen ist als oranger Strich auf dem jeweiligen Chromosom eingezeichnet.
 

Es kommt hinzu, dass ein X-Chromosom bei Frauen bereits während der Embryogenese durch epigenetische Mechanismen stillgelegt wird, um die doppelte Menge an Genen auszugleichen. Bei X-chromosomal rezessiven Erkrankungen kann es bei Frauen ebenfalls zu einer Krankheitsausprägung kommen, wenn Großteils das defekte X-Chromosom aktiviert ist.  

Eine X-chromosomal dominante Erkrankung erkennt man daran, dass alle Töchter eines kranken Vaters von der Krankheit betroffen sind (Töchter erhalten das X- und Söhne das Y-Chromosom vom Vater). Mütter können es an ihre Töchter und Söhne gleichermaßen weitergeben (zB Rett Syndrom, Fragiles X Syndrom, Danon Erkrankung).² Männer weisen durch das fehlende zweite X-Chromosom meist schwerere Symptome auf als Frauen.

Abb. 9: X-chromosomal dominanter Erbgang.  Väter geben das defekte X-Chromosom immer an ihre Töchter weiter, Mütter zu gleichen Teilen an Söhne und Töchter. Orange markierte Personen= betroffen, schwarze Personen= gesund. Chromosomen sind in grau dargestellt; das mutierte Gen ist als oranger Strich auf dem jeweiligen Chromosom eingezeich. 

Referenz:
1. Lewis, Benjamin. Genes IX Jones and Bartlett Publishers, 2008 
2. Orphanet https://www.orpha.net (accessed January 20, 2023)
3. Gholamali Tariverdian & Werner Buselmaier. Humangenetik (3. Auflage). Springer-Verlag. 2004