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GrundlagenmRNA und ihre FunktionGeschichte der mRNAKomponenten der mRNA TechnologieHerstellung eines mRNA-ArzneimittelsAnwendungAnwendungen der mRNA-TechnologieGlobale InfrastrukturPotenzialPotenzial der mRNA-TechnologieTechnologisches PotenzialRessourcen
Komponenten der mRNA-Technologie

Die mRNA-Technologie besteht aus verschiedenen Prozessen, die auf einer einzigen Plattform zusammenwirken. Im Folgenden gehen wir den gesamten Prozess durch – vom Entwurf einer mRNA-Sequenz bis zur Herstellung eines mRNA-Arzneimittels.

 Gewinnung einer mRNA-Sequenz Die erste Stufe auf dem Weg zur Anwendung der mRNA-Technologie besteht darin, eine mRNA-Sequenz zu erstellen, die für das Zielprotein kodiert.

Sobald das betreffende Protein identifiziert wurde, können genetische Sequenzierungstechniken angewendet werden, um Sequenzinformationen zu gewinnen.7
Alternativ können in Bioinformatik-Datenplattformen gespeicherte Daten auf bereits vorhandene Sequenzinformationen geprüft werden, falls das Zielprotein bereits zuvor identifiziert wurde.8, 9

Bevor die jeweilige mRNA-Sequenz zur Herstellung eines mRNA-Arzneimittels verwendet wird, können Modifikationen vorgenommen werden, mit deren Hilfe sich die pharmakokinetischen Eigenschaften der mRNA verbessern lassen.10 Modifizierung einer mRNA-Sequenz Die mRNA verfügt über fünf Schlüsselkomponenten, die modifiziert werden können, um ihre pharmakokinetischen Eigenschaften zu verändern:10

5′-Cap-Struktur
Cap-Analoga können verwendet werden, um die Stabilität und translationale Effizienz der mRNA zu optimieren.10

Polyadenin(Poly(A))-Schwanz
Die Länge des Poly(A)-Schwanzes kann modifiziert werden, um die Translationsfähigkeit der mRNA zu erhöhen.10

5’- und 3′-untranslatierte Bereiche (UTR)
Die 5’- und 3’-untranslatierten Bereiche (untranslated regions, UTR) können angepasst werden, um die Effizienz und Gewebespezifität der Translation zu erhöhen.10

Offener Leserahmen (ORF)
Offene Leserahmen (open reading frames, ORF) können durch den Einbau von Nukleosidanaloga modifiziert werden. Codons d. h. Sequenzen von drei aufeinander folgenden Nukleotiden, die für eine bestimmte Aminosäure kodieren, können optimiert werden, um die Proteinexpression zu steigern.15

mRNA-Konstrukt
Weiterentwicklungen in der mRNA-Technologie können den Einbau oder die Entfernung bestimmter mRNA-Strukturelemente ermöglichen, etwa den Einbau einer selbstreplizierenden molekularen mRNA-Maschinerie. Amplifizierende proteinkodierende Transkripte verbessern nachweislich die Antigenexpression bei niedrigeren Dosen im Vergleich zu konventioneller mRNA.11 Transport von mRNA in die Zellen Frei vorliegende mRNA wird leicht abgebaut21 und gelangt aufgrund physiologischer Barrieren möglicherweise nicht optimal zu den gewünschten Zielbereichen.19 Lipid-Nanopartikel – das am häufigsten verwendete nicht-virale mRNA-Transportsystem – unterstützen den Schutz und den Transport der mRNA in die intrazelluläre Umgebung, wo diese ihre gewünschte Funktion ausübt.22 Herstellung eines Zielproteins Sobald ein mRNA-Molekül sein Ziel erreicht hat, kann es seine Wirkung entfalten. Zunächst wird das Nanopartikel-Transportsystem von einer Zielzelle aufgenommen. Dort wird die mRNA-Fracht in das Zytosol freigesetzt.17 Hier wird dann die mRNA translatiert, um ein Protein zu erzeugen.17 Das mRNA-Molekül wird danach über enzymatische Prozesse abgebaut. Die mRNA wird nicht in das Genom integriert.24

Die nachfolgenden Aktivitäten des Proteins hängen von der Anwendung ab, für die es entwickelt wurde. Einige Beispiele sind im hier gezeigten Bild veranschaulicht. Die Möglichkeiten zur Anwendung der mRNA-Technologie können über die Verwendung für Impfstoffe hinausgehen27 und sich auf unterschiedliche Felder erstrecken, einschließlich Enzymsubstitution28 und onkologischer Therapeutika.29

Referenzen:
1.    Miao L et al. Mol Cancer 2021;20:41.
2.    Kogut I et al. Nat Commun 2018;9:745.
3.    Krienke C et al. Science 2021;371:145–153.
4.    Zhu X et al. Am J Hum Genet 2019;104:625–637.
5.    Wen T et al. Cancer Immunol Res 2022;10:162–181.
6.    Polack FP et al. N Engl J Med 2020;383:2603–2615.
7.    Şahin U et al. Nat Rev Drug Discov 2014;13:759–780.
8.    Maxmen A. Nature 2021;593:21.
9.    Alderson RG et al. Curr Top Med Chem 2012;12:1911–1923.
10.    Rohner E et al. Nat Biotechnol 2022;40:1586–1600.
11.    Bloom K et al. Gene Ther 2021;28:117–129.
12.    Schlake T et al. RNA Biol 2012;9:1319–1330.
13.    Kute PM et al. Front Genet 2022;12:796060.
14.    Karikó K et al. Mol Ther 2008;16:1833–1840.
15.    Mauro VP and Chappell SA. Trends Mol Med 2014;20:604–613.
16.    Pardi N et al. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261–279.
17.    Chaudhary N et al. Nat Rev Drug Discov 2021;20:817–838.
18.    Kowalski PS et al. Mol Ther 2019;27:710–728.
19.    Hou X et al. Nat Rev Mater 2021;6:1078–1094.
20.    Albertsen CH et al. Adv Drug Deliv Rev 2022;188:114416.
21.    Pardi N et al. J Exp Med 2018;215:1571–1588.
22.    Tenchov R et al. ACS Nano 2021;15:16982–17015.
23.    Jiang L et al. Nat Commun 2020;11:5339.
24.    Bailly A et al. Pharmaceutics 2022;14:317.
25.    Warren L et al. Cell Stem Cell 2010;7:618–630.
26.    Ghattas M et al. Vaccines (Basel) 2021;9:1490.
27.    Paunovska K et al. Nat Rev Genet 2022;23:265–280.
28.    Chandler R. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116:20804–20806. Beck JD et al. Mol Cancer 2021;20:69.

Herstellung eines mRNA-Arzneimittels

Erfahren Sie, wie sich bei der Herstellung eines mRNA-Produkts die Facetten der mRNA-Technologie in einem einzigen Prozess vereinen.

LoadingGrundlagen Erfahren Sie, wie durch mRNA gebildete Proteine in verschiedenen Therapiebereichen angewendet werden könnten. Mehr dazu hierLoading
PP-CMR-AUT-0116/11.2023
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